El hallazgo sobre el papel diferencial que cumple el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) en el colangiocarcinoma intrahepático ha permitido reorientar el enfoque del laboratorio para diseñar alternativas que no impliquen bloquear este factor, ya que, a diferencia de otras neoplasias hepáticas, en este tumor actúa como un freno natural a la proliferación maligna. Según publicó el medio que informó inicialmente sobre el estudio, esta distinción frente al carcinoma hepatocelular ayuda a comprender el fracaso de los ensayos clínicos anteriores con inhibidores dirigidos al TGF-beta.
El Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han impulsado una investigación que identifica dos nuevas proteínas del entorno tumoral, NOX4 y NOX1, como posibles objetivos terapéuticos para ralentizar la progresión del colangiocarcinoma intrahepático. De acuerdo con el medio que dio a conocer el trabajo, este cáncer de hígado se caracteriza por una alta mortalidad, dificultad de diagnóstico en etapas tempranas y escasas opciones de tratamiento, entre las que la cirugía figura como la única alternativa con potencial curativo. No obstante, la mayoría de los pacientes no son candidatos a la intervención por el estadio avanzado detectado al momento del diagnóstico.
El colangiocarcinoma intrahepático, según detalló la fuente mencionada, suele desplegarse sin manifestaciones clínicas específicas, lo que complica su identificación precoz y propicia una elevada tasa de mortalidad. La irrupción de la inmunoterapia aportó una mejora en el abordaje de estos tumores, pero la eficacia de estas terapias sigue limitada, ya que una proporción significativa de pacientes no responde adecuadamente.
El trabajo, liderado por el doctor Javier Vaquero en Salamanca y la doctora Isabel Fabregat en Barcelona, ambos adscritos al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), parte del análisis del microambiente tumoral para buscar soluciones adicionales a la inmunoterapia convencional. En los últimos años, varios compuestos inhibidores del TGF-beta han sido probados en ensayos clínicos con la expectativa de mejorar la respuesta inmune en pacientes con este tipo de cáncer. Si bien en otros tumores este abordaje resultó prometedor, el colangiocarcinoma intrahepático no experimentó los mismos beneficios, de acuerdo con los datos revelados por los equipos de investigación.
Según citó el medio, Isabel Fabregat explicó: “Nuestros resultados muestran una diferencia muy importante con respecto a otros tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular, que podrían explicar el fallo de los ensayos clínicos con estos inhibidores”. Esto llevó a los equipos de CSIC y IDIBELL a cambiar la estrategia de intervención y dirigir el ataque hacia las proteínas NADPH oxidasa 4 (NOX4) y NADPH oxidasa 1 (NOX1), presentes únicamente en fibroblastos asociados al cáncer, en vez de las propias células tumorales.
El medio especificó que el bloqueo coordinado de estas dos proteínas mediante un solo fármaco en modelos preclínicos (cultivos celulares y animales) ralentizó el crecimiento del tumor sin generar daños en tejidos sanos, ni afectar directamente a las células cancerosas. Esta táctica busca atacar el entorno favorable en el que proliferan las células malignas, debilitando los apoyos que proveen los fibroblastos para su crecimiento, resistencia terapéutica y evasión de las defensas inmunitarias.
Además, la inhibición simultánea de NOX4 y NOX1 mostró efectos adicionales: el entorno tumoral modificado facilitó la entrada y actividad de células inmunitarias que benefician la respuesta del organismo frente al tumor. Según el medio que reportó la investigación, esta mejora sobre la infiltración inmunitaria “podría potenciar la eficacia de la inmunoterapia en futuras investigaciones”, aunque todavía resta trasladar estos resultados preclínicos a estudios en humanos.
El artículo publicado en la revista ‘Signal Transduction and Targeted Therapy’, citado por la fuente, recopila la evidencia experimental que sustenta este avance. Los expertos que participaron consideran que este enfoque inaugura una nueva línea de trabajo para complementar las actuales inmunoterapias y aumentar las probabilidades de éxito en el control del colangiocarcinoma intrahepático.
El desarrollo de estrategias dirigidas al microambiente tumoral parte del reconocimiento de que las células vecinas al tumor desempeñan un papel relevante en la progresión y capacidad de evasión del cáncer. El medio original indicó que la investigación se inscribe en la tendencia actual de buscar soluciones más específicas y menos nocivas para el paciente, optimizando la selectividad de las terapias hacia las verdaderas necesidades del tejido enfermo.
La identificación de blancos como NOX4 y NOX1, que han quedado validados en experimentos preclínicos por los equipos españoles, habilita la perspectiva de futuros ensayos con medicamentos específicos en pacientes. Hasta el momento, los datos en líneas celulares y en modelos animales demuestran que la inhibición coordinada de ambas proteínas limita el desarrollo tumoral y mejora las condiciones para una mejor respuesta a inmunoterapias, según relató el medio que informó sobre este avance.
