Un gen podría ser la clave para responder una pregunta que se repite cada vez con más frecuencia entre médicos y pacientes: ¿por qué algunas personas bajan mucho más rápido de peso con Ozempic y otros fármacos similares que otras? Mientras para algunos el descenso es marcado y sostenido, en otros el efecto es más limitado o viene acompañado de molestias difíciles de tolerar.
Un estudio publicado este miércoles en la revista Nature aporta ahora una posible explicación parcial. Según los autores, determinadas variantes genéticas influyen tanto en la eficacia de los medicamentos para adelgazar basados en GLP‑1 como en el riesgo de sufrir efectos adversos gastrointestinales, en particular náuseas y vómitos. El trabajo analizó datos de casi 28.000 personas y confirma que la respuesta a estos fármacos —convertidos en el tratamiento más buscado contra la obesidad— no es igual para todos.
La investigación se basó en información genética y clínica de 27.885 usuarios del servicio de testeo genético 23andMe [empresa de biotecnología de los EE.UU.] que reportaron haber utilizado medicamentos para bajar de peso, como semaglutida (Ozempic, Wegovy) o tirzepatida (Mounjaro, Zepbound). Además de informar cuánto peso perdieron y durante cuánto tiempo, los participantes detallaron qué efectos secundarios habían experimentado durante el tratamiento.
Con esos datos, los investigadores realizaron un estudio de asociación genómica amplia (GWAS, por su sigla en inglés) para buscar variantes vinculadas a diferencias en la pérdida de peso y en la aparición de efectos adversos. El objetivo, explican en el artículo científico, no fue identificar un “gen de la obesidad”, sino entender por qué el mismo fármaco puede producir resultados tan dispares entre personas distintas.
El hallazgo central del trabajo es una variante específica en el gen GLP1R, que codifica el receptor sobre el que actúan estos medicamentos. De acuerdo con el paper, las personas que portan una copia de esa variante perdieron en promedio 0,76 kilos más que quienes no la tenían, durante una mediana de ocho meses de tratamiento. Aquellos con dos copias alcanzaron una diferencia cercana a 1,5 kilos adicionales.
“Identificamos una variante missense en GLP1R que se asocia de manera significativa con una mayor eficacia de los medicamentos GLP‑1”, escriben los autores en Nature. Sin embargo, el propio trabajo aclara que el efecto genético es modesto y que se inscribe en un entramado más amplio de factores que influyen sobre la respuesta al tratamiento.
Desde una perspectiva clínica, el hallazgo no permite anticipar con precisión quién va a responder mejor. “Hay muchos factores que influyen en la pérdida de peso, de los cuales la genética es solo un componente”, señaló Adam Auton, vicepresidente de Genética Humana del Instituto de Investigación de 23andMe y coautor del estudio, en declaraciones a Nature News. “No lo veo como algo que los médicos vayan a usar en este momento para guiar su práctica”, agregó.
La otra cara: náuseas y vómitos
El estudio también advierte sobre el reverso de esa mayor eficacia. Las mismas regiones genéticas asociadas con una mayor pérdida de peso aparecen vinculadas a un aumento del riesgo de efectos adversos gastrointestinales. En particular, los investigadores identificaron variantes cercanas al gen GLP1R que incrementan de manera significativa la probabilidad de náuseas y vómitos durante el tratamiento.
Una de esas variantes se asoció con un 57% más de riesgo de vómitos, mientras que otra elevó en un 36% la probabilidad de náuseas. Según reconoció Auton en la nota publicada por Nature, “la asociación genética con los efectos secundarios fue más fuerte que la observada con la pérdida de peso”.
El trabajo describe además un hallazgo específico para la tirzepatida, un fármaco que actúa sobre dos receptores hormonales. En quienes utilizaron esa droga, una variante en el gen GIPR se vinculó con un 83% más de riesgo de vómitos, un efecto que no se observó en los usuarios de semaglutida. Para los autores, este resultado refuerza la idea de que el perfil genético puede interactuar de manera distinta según el medicamento.
Aunque el análisis no partió de genes preseleccionados, los investigadores destacaron que las variantes identificadas afectan directamente a los receptores que constituyen el blanco farmacológico. “Cuando se encuentra una variante genética en el objetivo mismo del fármaco, eso tiene mucho sentido biológico”, explicó Auton. “Ahí supimos que íbamos por el camino correcto”.
Pese al interés que despertó el estudio, tanto sus autores como especialistas externos subrayaron la necesidad de no sobredimensionar sus implicancias inmediatas. El trabajo no propone la realización de estudios genéticos previos a la indicación de estos medicamentos ni sugiere cambios en la práctica clínica actual.
“La genética explica solo una parte de la variabilidad”, afirmó a Nature News Andrea Ganna, científico de datos de salud de la Universidad de Helsinki, que no participó de la investigación. De hecho, al analizar variables como sexo, edad, dosis, tiempo de tratamiento o presencia de diabetes tipo 2, los investigadores comprobaron que esos factores explican una porción mayor de la respuesta que la genética por sí sola.
Incluso al combinar datos clínicos y genéticos, los modelos desarrollados explicaron apenas alrededor del 25% de la variación total en la pérdida de peso. “Se trata de un primer paso”, escriben los autores, “no de una herramienta lista para ser aplicada en la práctica médica”.
Aun con esas limitaciones, el estudio suma evidencia sólida a un debate en pleno crecimiento. Confirma que no todos los cuerpos responden de la misma manera a los fármacos para adelgazar y que parte de esa diferencia puede estar determinada por la genética. También ofrece respaldo biológico a una observación frecuente en la práctica médica: quienes experimentan más efectos gastrointestinales suelen ser también quienes más bajan de peso.
Para los investigadores, comprender estas diferencias podría, en el futuro, abrir el camino hacia enfoques más personalizados en el tratamiento de la obesidad.
