Uno de los principales obstáculos de las terapias oncológicas personalizadas es la reaparición de los tumores. Las células malignas no son todas iguales, dentro de un mismo tumor pueden coexistir subpoblaciones genéticamente distintas y algunas logran escapar a los tratamientos convencionales. De ese modo, generan resistencia y propagan la enfermedad a otros órganos.

Frente a este desafío, un equipo de la Fundación Instituto Leloir (FIL) liderado por el doctor en Ciencias Biológicas Osvaldo Podhajcer y el doctor en Bioquímica Eduardo Cafferata desarrolló un virus oncolítico capaz de eliminar metástasis hepáticas de tumores humanos implantados en animales de laboratorio. El trabajo, que fue publicado en la revista científica Molecular Therapy: Oncology, describe la construcción de un adenovirus modificado genéticamente, derivado de un virus del resfrío, al que los científicos bautizaron AR2015.

Administrado por vía endovenosa, el virus logró destruir las células malignas sin afectar las sanas. Además, su efecto se potenció cuando se combinó con bajas dosis de quimioterapia, logrando en algunos casos la erradicación completa del tumor.

“Dentro de un tumor coexisten diferentes tipos de células malignas. Esta diversidad genética, o heterogeneidad celular, favorece la resistencia del cáncer a la respuesta inmune y a los tratamientos, y constituye la principal causa de la reaparición del tumor y su diseminación metastásica”, explicó Podhajcer, jefe del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular del Instituto Leloir.

El investigador remarcó que esa variabilidad es también la razón por la cual muchas terapias dirigidas, como los anticuerpos monoclonales, pierden eficacia con el tiempo. “Las terapias personalizadas apuntan a una característica específica de la célula tumoral, pero cuando dentro del mismo tumor existen otras que no la comparten, esas células terminan prevaleciendo”, señaló.

Virus que atacan el cáncer

Desde hace más de una década, el grupo del Instituto Leloir trabaja en transformar virus del resfrío en soldados microscópicos capaces de infiltrarse en los tumores y destruirlos desde adentro. Estos virus oncolíticos (AOLs) se modifican por ingeniería genética para que se multipliquen solo en las células malignas, provocando su muerte sin dañar los tejidos sanos.

“Los virus oncolíticos están siendo paulatinamente incorporados a la terapia del cáncer a medida que los organismos regulatorios los aprueban”, indicó Podhajcer. “A fines de 2016 se autorizó en Estados Unidos el primero, para melanoma, y desde entonces se sumaron otros en Europa, Japón, China y distintos países. En 2024 se aprobó incluso un adenovirus para cáncer de vejiga y está por autorizarse otro para tumores de cabeza y cuello en Japón”, agregó el experto.

El investigador subrayó que el desarrollo argentino representa un salto adicional en esta línea. “En términos del uso de virus oncolíticos para atacar la heterogeneidad tumoral, este sería el primer caso diseñado específicamente con ese objetivo”, afirmó.

Un promotor híbrido para abarcar más células malignas

En el nuevo trabajo, el equipo de Leloir reemplazó una secuencia clave del adenovirus —el promotor que regula su multiplicación— por un promotor híbrido específico de tumores. Este “interruptor genético”, creado en el laboratorio, se activa únicamente en células cancerosas donde ciertos genes se encuentran expresados.

“En el genoma del adenovirus, la proteína E1A regula toda la actividad del virus, permitiendo su multiplicación”, detalló Cafferata. “Reemplazamos el promotor nativo del gen E1A por un promotor híbrido que une dos promotores tumorales diferentes, ampliando así el rango de células malignas susceptibles al ataque.”

El resultado fue el virus AR2015, cuya replicación está controlada por un promotor compuesto por fragmentos de los genes A33 y vWA2. En muestras de pacientes con cáncer colorrectal, los investigadores demostraron que al menos uno de esos dos genes estaba activo en todos los tumores primarios y metástasis analizados, lo que garantiza que el virus pueda multiplicarse selectivamente en las células enfermas.

Inteligencia artificial

La selección de esos promotores no fue aleatoria. Para encontrarlos, los investigadores recurrieron a un extenso análisis bioinformático apoyados en algoritmos de inteligencia artificial.

“Analizamos dos bases de datos con muestras de pacientes y, a partir de casi 6000 genes, generamos algoritmos que nos permitieron identificar los asociados con la progresión de la enfermedad”, explicó Podhajcer. “De ese filtrado quedaron 126 genes; luego realizamos estudios funcionales con seis de ellos y finalmente seleccionamos los dos que usamos para construir el promotor híbrido.”

El proceso fue minucioso. Los investigadores analizaron grandes bases de datos con información genética de cientos de pacientes con cáncer colorrectal, comparando cómo se comportaban los genes en las distintas etapas de la enfermedad. Luego cruzaron esos datos con la sobrevida de los pacientes para identificar cuáles genes estaban vinculados con una evolución más agresiva.

Después eliminaron aquellos que también aparecían activos en tejidos normales, para asegurarse de apuntar solo contra las células malignas. Al final de esa depuración, que combinó análisis computacional e interpretación biológico, quedaron dos genes clave, validados como marcadores pronósticos de la enfermedad. De sus regiones promotoras los científicos tomaron los fragmentos necesarios y los unieron en un solo diseño genético, dando origen al promotor híbrido que guía la acción del virus.

“Lo innovador es que el flujo de análisis bioinformático puede adaptarse a otros tipos de tumores. La inteligencia artificial nos permitió reducir miles de posibilidades a solo dos promotores con relevancia biológica comprobada”, celebró Podhajcer.

Próximos pasos

El grupo ya presentó la patente internacional que protege el desarrollo, desde la etapa bioinformática hasta la generación del virus. Mientras buscan financiamiento para completar los estudios preclínicos necesarios, los científicos planean avanzar hacia ensayos clínicos en pacientes con cáncer colorrectal y, eventualmente, otros tumores gastrointestinales.

“Como demostramos en el paper, el AOL que diseñamos puede combinarse con quimioterapia y, por estudios que aún no publicamos, también con inmunoterapias que ya se usan para tratar el cáncer colorrectal”, señaló Podhajcer. “Hemos mejorado la potencia del virus manteniendo su especificidad. Está todo dado para avanzar hacia un ensayo clínico”, aseguró.

Además del equipo de la Fundación Instituto Leloir, participaron investigadores del Hospital Carlos Bonorino Udaondo, del Hospital Eva Perón y de la startup Theravax, con financiamiento de la ONG Afulic (Río Cuarto, Córdoba) y de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.

Con su trabajo, los investigadores argentinos se suman a una tendencia global que combina biotecnología e inteligencia artificial para enfrentar uno de los dilemas más complejos del cáncer.